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医药中有机溶剂的研究 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-16 16:14:03
医药中有机溶剂的研究(一)、无限度规定和未收载的有机溶剂

对于此类溶剂,由于目前尚无充分的毒理学研究资料。若在药物的制备过程中使用到了这类溶剂,建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研究资料,关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。

医药中有机溶剂的研究(二)、未知有机挥发物

在进行检测时,有时可能会出现一些未知的色谱峰,建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究,并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的,建议可参考对未知杂质限量控制的方法,控制未知有机挥发物的总限度。

医药中有机溶剂的研究(三)、多种有机溶剂综合影响

在药物合成过程中,通常会使用多种有机溶剂,目前对有机溶剂残留量的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度,也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的,而事实上每日摄取量远低于10g,所以目前控制的方法也可行。但在使用的溶剂很多,或残留量较大的情况下,建议关注多种有机溶剂的综合影响。

医药中有机溶剂的研究(四)、中间体的有机溶剂残留量

目前,国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法,这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品。国内一般是直接控制终产品的有机溶剂残留量。由于国内对中间体的控制尚很不完善,所以目前仍建议采用直接控制终产品的质量。但在直接控制比较困难或中间体控制比较完善的时候,也鼓励药物研发者尝试通过多种途径有效的控制产品的有机溶剂残留。

有时候,合成过程中所使用的合成起始原料可能是已有国家标准的原料药、尚未批准的原料药、化工中间体等。如果是采用已有国家标准的原料药作为起始原料,可参考国家标准对其进行有机溶剂残留量的控制。若国家标准中未控制有机溶剂残留量,建议根据起始原料的制备工艺,对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料,建议根据起始原料的制备工艺,对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。


(TMP)基本资料

中文名:,三甲基磷酸酯

外文名:Trimethyl phosphate

外观:无色透明液体

色度<20

密度:1.197

闪点:107℃

熔点:-46℃

沸点:197℃

含量(GC%)≥99%

折射率:1.395-1.397

水分含量1.130?1.150

酸值(mgKOH/ G)≤0.20

水溶性:500克/升(25℃)

比重(20/20℃)1.213-1.217

折射指数(ND20)1.393-1.397

原材料:三氯氧磷与甲醇在碳酸钾存在下反应生成。

包装方式:净重200KG/镀锌铁桶(一个小柜打托装16吨)、1000KG/IB桶(一个小柜装18吨)或23吨ISOTANK。


医药中有机溶剂的研究(五)、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响

在制剂制备过程中,有时也会使用到有机溶剂,如包衣过程,透皮制剂制备、脂质体的制备等。建议在制剂的质量研究中,也对涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制。

医药中有机溶剂的研究(六)、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响

辅料作为制剂的重要组成部分,其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。

对于新研发的辅料,其有机溶剂残留的研究与前述原料药的有机溶剂残留是一致的。对于目前制剂中经常使用的常规辅料的有机溶剂残留情况及其对制剂质量的影响,建议逐步予以关注。

可以根据临床前产品的残留量研究结果制定临床用质量标准,一般情况下,对于有残留的有机溶剂,建议将其残留量检查订入临床用质量标准,限度需符合规定。

同样,考虑到实验室规模产品的研究结果有时并不能完全代表将来中试或工业化生产规模产品的质量,建议根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准,形成最终的质量标准。

根据一般的原料药制备经验,工艺后三步及精制用溶剂残留可能性较高,一般需要进行研究。当然,不排除对此前步骤中使用的第二类溶剂进行检测研究的必要性,如对那些沸点比较高,低挥发性的溶剂,都需要视具体情况进行分析。

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