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医药中有机溶剂残留量 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-14 16:50:57
医药中有机溶剂残留量与制备工艺密切相关,同时也需要结合制剂及其临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。

原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源:合成原料或反应溶剂、反应副产物、合成原料或其它溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源。 

影响终产物中医药中有机溶剂残留量水平的因素较多,主要有:合成路线的长短,有机溶剂在其中使用的步骤,后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响,中间体的纯化方法、干燥条件,粗品精制方法和条件等等。

由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性,对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般性的定论的。但是,一般来说,后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大,因此,对于较长路线的工艺,尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。  

后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的,取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。

中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的有机溶剂残留情况,从而对终产品的溶剂残留量产生影响。 

控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的是控制医药中有机溶剂残留量,使之符合规定。原料药作为制剂的活性成分,其有机溶剂残留量是制剂有机溶剂残留量的重要组成部分。有时候根据制剂的一些特点,可能对原料药有机溶剂残留的研究和限度要求进行特殊性的考虑。需要注意,以下所列的因素并不是孤立的,在考虑下列因素时需要注意它们之间的相互影响。

不同制剂发挥疗效的机理不同,对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同。例如对于注射剂,与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的研究。


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辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分。通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解,有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平。

制剂的制备工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。 

出于治疗一些特殊疾病的考虑,有时候较高水平甚至超出安全值水平的溶剂残留量也可能被允许,但需要进行充分的利弊分析。对于高剂量、长期用药的制剂,与低剂量、短期用药的制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的研究。

药物最终是以各种制剂的形式应用于临床,所以控制制剂的有机溶剂残留量更有利于保障用药安全。但目前国内还主要对原料药进行残留溶剂的检查,同时考虑到有机溶剂的使用大部分是在原料药的合成过程中,所以以原料药有机溶剂残留问题为切入点。

目前,关于有机溶剂残留的研究,国内外相继发布了一些相关指导原则。1997年, ICH首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进行了总结,形成了“残留溶剂的指导原则”。对残留溶剂进行了定义,并对常见的有机溶剂进行了分类,列出了五种应避免使用的第一类溶剂、二十六种应限制使用的第二类溶剂、二十八种低毒性的第三类溶剂和十种尚无足够毒性资料但在生产过程中可能用到的溶剂,列出了前三类溶剂的PDE和浓度限制。

此后,ICH不断对此指导原则进行修订和完善,如在2002年根据最新的研究结果重新修订了N-甲基吡咯烷酮的限度和四氢呋喃的类别。ICH的这份指导原则在世界范围内被广泛采用,欧盟、美国、日本、加拿大等药物研究开发比较发达的国家和地区都在套用ICH指导原则,美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)还在参考ICH指导原则基础上专门制订了残留溶剂指导原则。国内的《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》中也提到需对有机溶剂残留量进行检查。此外,在CP、BP、EP、USP的附录中也收载了有机溶剂残留量检测的方法。 

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