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药物溶剂扩散法制备固体脂质 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-24 22:07:49
药物溶剂扩散法制备固体脂质,建立一种高效的固体脂质纳米粒制备与分离方法。方法用水性溶剂扩散法,制备得到甘油单硬脂酸酯固体脂质纳米粒。

通过调节纳米粒表面Zeta电位,提高纳米粒的回收率。结果用药物溶剂扩散法制备固体脂质可以简便、快速制备得到含药固体脂质纳米粒,低转速离心(4000r·min-1)即可达到纳米粒与分散体系之间的分离,回收率明显高于未调节纳米粒表面Zeta电位条件下的高速离心分离方法。

用本法制备得到的纳米粒在最初3h有药物的突释现象,随后4d药物的释放明显缓慢,每天释放约药物总量的6%。药物溶剂扩散法制备固体脂质适用于固体脂质纳米粒的制备,得到的固体脂质纳米粒可实现药物的控制释放。

固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是继乳剂、脂质体、微粒和毫微粒后,用于药物控制释放的胶团载体给药系统。与传统的载体相 比,SLN具有聚合物纳米粒和O W脂肪乳剂的优点;与聚酯纳米粒相比,具有优良的生物相容性,且口服给药的生物利用度高,有脑靶向作用。SLN 常用高压乳匀法或微乳法制备,其中前者可实现工业化规模的生产。最近几年,对SLN的研究报道明显增加。 药物包封率及释放指标是设计和评价给药系统的重要依据。但对SLN中药物释放,用乳匀法制备得到的SLN,普遍存在药物的突释现象。最早达到体外缓释目的的是氢化泼尼松SLN。

突释现象产生的主要原因是现有高压乳匀法制备时的高温和使用高浓度的表面活性剂,微乳法 制备同样需要用高浓度的表面活性剂和辅助表面活性剂。药物突释限制了该体系的应用,因此有必要采用一种新的制备方法以实现药物的控制释放。

本研究的目的在于评价用新型的水性溶剂扩散法制备的SLN是否能延长药物释放。水性溶剂扩散法目前只用于合成的聚合物制备纳米粒。本研究采用亲脂性的丙酸倍氯米松(clobetasolpropionate)为模型药物,筛选最佳的制备与分离条件,并观察载药粒子的释放行为。


TMP操作注意事项

密闭操作,加强通风。操作人员必须经过专门培训,严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩),戴化学安全防护眼镜,穿防毒物渗透工作服,戴橡胶耐油手套。远离火种、热源,工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、碱类接触。搬运时要轻装轻卸,防止包装及容器损坏。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。


水性溶剂扩散法制备甘油单硬脂酸酯固体脂质纳米粒 取甘油单硬脂酸酯396mg,丙酸倍氯米松4mg,精密称定。加入丙酮12mL和乙醇12mL,水 浴50℃使完全溶解。在400r·min-1 机械搅拌条件下,将所得的混合物溶液加入到含1%PVA的酸性 水溶液(用0.1mol·L-1 盐酸调至pH1.2)240mL中,室温搅拌5min,得SLN分散液。SLN分散液用4000r·min-1 离心10min,所得沉淀用适量蒸馏水超声分散。

本制备方法是以水中乳化溶剂扩散法为基础,聚合物如DL-丙交酯 乙交酯聚合物(PLGA)通常能溶解在有机相中。但甘油单硬脂酸酯在室温下不能完全溶解在有机相中,因此,采用50℃水浴溶解脂质。另外,脂质的密度很小而PVA的分子量较高,用超速离心和超滤的方法很难将SLN从其分散液中分离得到,因此采用酸性条件调节分散体系Zeta电位的方法,使在水相中形成SLN凝聚,从而达到易于离心分离的目的。

固体脂质纳米粒分散液冷冻干燥。将SLN超声分散液于-75℃低温预冻5h,然后控制冷冻干燥条件冷冻干燥72h,得到SLN固体粉末。固体脂质纳米粒的形态测定。用透射电子显微镜(TEM)观察SLN的形态。固体样品用2%磷钨酸染色,然后滴至铜筛网上,室温放置至形成薄膜后观察。固体脂质纳米粒Zeta电位和粒径分布测定。SLN分散液用蒸馏水稀释20倍,用微粒粒度与Zeta电位测定仪测定SLN的平均粒径和Zeta电位。

药物包封率和药物含量的测定。取冻干得到的SLN固体粉末适量,于65℃水浴30min使完全熔化或溶解在甲醇中,然后冷却至室温使脂质沉淀。 4000r·min-1 离心15min,HPLC法测定上清液中的药物浓度。HPLC法的检测波长240nm,流动相为甲醇-水(74∶26)。

固体脂质纳米粒体外释药。取SLN冻干粉末30mg,精密称定。将固体粉末分散在装有30mL释放介质(40%PEG400水溶液和0.5%吐温80组成)的50mL玻璃试管中,37℃恒温振荡水浴,振荡频率为60次·min -1 。间隔一定时间从试管中吸取分 散液1mL,20000r·min-1 高速离心除去大部分SLN,上清液用孔径220nm的微孔滤膜过滤,HPLC法测定续滤液中的药物浓度,计算药物的释放量。

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