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药物残留溶剂质量标准 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-20 16:53:55
控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一,但是目前在药物残留溶剂质量标准制定过程中存在着各种研究缺陷和不足,如对制备工艺中涉及的残留溶剂的检测种类不全面、检测方法的验证不到位,数据的积累和分析不充分。文中阐述了如何制定科学的药物残留溶剂质量标准,其内容包括确定样品中需要研究的有机溶剂,初步选定样品中残留溶剂的测定方法,验证测定方法的可行性,确定合理的限度,最终达到控制原料药、制剂中的残留溶剂,保证上市药品临床使用的安全。

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中含有的很多残留的有机溶剂对人体健康都有一定的危害,因此,控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一。随着对残留溶剂毒性研究的不断深入,对其安全性认知越来越深刻,对其质控的手段和方法越来越完善,尤其在原料药质量研究中,对残留溶剂的控制成为其一个关键性的质控项目。

人用药品注册技术要求国际协调会颁布了《杂质:残留溶剂 的指导原则》(ICH.Q3C),明确了对药物中残留溶剂的控制和要求。我国SFDA也于2005年颁布了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》。国内外的技术指导原则为残留溶剂的质控研究提供了充分的依据和保障,但在审评工作中仍然发现在药物残留溶剂质量标准制定过程中存在着各种研究缺陷和不足,如对制备工艺中涉及的残留溶剂的检测种类不全面、检测方法的验证不到位,数据的积累和分析不充分,这些问题的存在直接影响到研发和评价工作。

以SFDA颁布的化学药物残留溶剂研究的技术指导原则为依据,阐述如何制定科学、合理的残留溶剂质量标准,包括确定样品中需要研究的有机溶剂,初步选定样品中残留溶剂的测定方法,验证测定方法的可行性,确定合理的限度,从而达到对药品中残留溶剂的质量控制。

制定残留溶剂质量标准是通过对原料药合成工艺、制剂的制备工艺的全面分析,获取原料药和制剂中可能存在的残留溶剂信息,确定研究的对象,通过系统的方法学研究,建立测定方法,根据残留溶剂的毒性、含量,结合药物临床上的给药途径、给药剂量,最终确定质量标准中应该制订的残留溶剂种类和限度。


TMP运输注意事项

运输前应先检查包装容器是否完整、密封,运输过程中要确保容器不泄漏、不倒塌、不坠落、不损坏。严禁与氧化剂、碱类、食用化学品等混装混运。运输车船必须彻底清洗、消毒,否则不得装运其它物品。船运时,配装位置应远离卧室、厨房,并与机舱、电源、火源等部位隔离。公路运输时要按规定路线行驶。


对于原料药来说,合成工艺中使用的有机溶剂均有可能在终产品中残留,不仅如此,起始原料中含有的溶剂、合成过程中产生的溶剂副产物均也可能残留,因此需要对它们进行考察。在审评工作中要求注册申请人补充提供起始原料的详细合成路线,其原因之一就是通过对提供的起始原料合成路线的分析,了解可能涉及的有机溶剂,从而对其进行研究和控制,保证终产品的质量。
对于制剂来说,制剂制备过程中使用的有机溶剂,如素片包衣、脂质体制备等,均可能涉及有机溶剂,应考虑制订可行的方法进行检测,并根据测定结果决定是否在质量标准中进行控制。

对于确定需要检测的溶剂,应该根据溶剂的性质,选择各项参数,初步建立测定方法。测定残留溶剂通常采用气相色谱法(GC法),该法检测灵敏度较高、选择性较好、样品用量较少。下面以GC法为例,说明在方法建立过程中关注的重点。

气相色谱柱通常分为毛细管 柱和填充柱两大类,毛细管柱又分为极性柱、中等极性柱、弱极性柱、非极性柱。色谱柱选择时基于 相似相溶的原理。对于含氮的碱性化合物,通常采用弱极性色谱柱或者经过碱处理的色谱柱,如果采用胺分析专用柱,效果更好。

一般采用火焰离子化检测器(FID),该检测器对烃类、芳烃类化合物等有较好的 响应。对于卤代烃,如三氯甲烷、四氯化碳等,可选用专属性强的电子捕获检测器(ECD)。氮/磷化合物,如N,N2二甲基甲酰胺,N,N2二甲基乙酰胺等,应考虑采用氮磷检测器(NPD)。

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