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药品中残留溶剂的基本特征 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-27 15:56:28
ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)对残留溶剂的这一定义,明确了药品中残留溶剂的基本特征,同时也包含了药品残留溶剂的测定具有如下特点:(1)残留溶剂的种类相对固定(ICH规定了69种);(2)在具体样品中具有不确定性;(3)残留量相对较低,一般在痕量或微量范围;(4)同一样品中不同溶剂的残留量相差较大。

因此各国药典对残留溶剂的测定均为限度实验,并根据生产工艺确定检测对象。中国药典2000版附录的残留溶剂测定法,仅对苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯、环氧乙烷等7种残留溶剂作出了具体规定。2005版附录对此进行了较大的修订,主要概括为:(1)残留溶剂的控制种类和限度与ICH一致;(2)根据具体品种的生产工艺确定控制对象;(3)检测方法推荐采用顶空毛细管气相色谱法。

实际应用中,虽然残留溶剂的具体检测对象仅约70种,但它们可能以不同的组合存在于不同的药物中,增加了检测的复杂性。

药品中残留溶剂的基本特征测定方法的初步选择。在此步骤,首先应根据产品的工艺流程确定检测的对象;再依据待测药品的溶解性选择适宜的溶剂系统,制备供试品溶液;根据药物的结构及供试品溶液的特点确定顶空条件。

由于在溶解不完全或处于混悬液状态下,供试品顶空进样测定的重复性较差,故在残留溶剂测定之前应使供试品处于完全溶解状态。对水溶性药品,通常以水为溶剂;当药品不溶于水,但可溶解于一定浓度的酸或碱液中时,可采用酸或碱液为溶剂;对于非水溶性药物,可采用N,N2二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基甲砜(DMSO)为溶剂。采用酸或碱液为溶剂时,应避免酸或碱对供试液的过度降解,防止药物降解后产生的共出峰干扰。供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶剂的测定产生干扰。

干扰作用包括供试液中未知杂质或其挥发性热降解物与待测物的保留值相同(共出峰干扰);或热降解产生与待测物结构相同的产物(如含烷氧基化合物热裂解可能产生相应的醇)。为避免热降解所致的各类干扰,顶空温度一般不宜超过70℃。


(TMP)用途

用途一:锂离子电池用阻燃添加剂

用途二:主要用作医药、农药的溶剂和萃取剂

用途三:用作测定锆的试剂、溶剂、萃取剂及气相色谱固定液。

用途四:锆的测定。气相色谱固定液(最高使用温度50,溶剂为乙醚)。溶剂。萃取剂。半导体扩散源。

用途五:主要用作医药和农药的溶剂及萃取剂。农药中间体。在日本,主要用作纺织油剂和聚合物的防着色剂。

用途六:医药、农药的溶剂和萃取剂,用作测定锆的试剂、溶剂、萃取剂及气相色谱固定液, 也用作医药和农药的溶剂及萃取剂。在日本,用作纺织油剂和聚合物的防着色剂,锂离子电池用阻燃添加剂。


选择色谱系统是残留溶剂测定的关键。当检测对象确定后,可以初步确定分离条件,并选择适宜的内标;如果检测对象相对简单,首先选择等温系统测定。

由于目前国内实验室对残留溶剂的检测能力差别较大,为方便每一 个实验室开展检验,2005版中国药典要求在具体品 种的各论项下,详细列出对该品种残留溶剂的测定方法;并希望该方法能满足对所有企业产品的检测需要(如甲企业生产中使用了A、B两种溶剂,乙企业使用了C、D另两种溶剂,则各论项下的方法应同时满足测定A、B、C、D四种溶剂的要求)。

由于不同企业生产相同药品所用的生产工艺的差异,及企业的不断工艺改造,使得各论中的方法完全满足上述要求相当困难,严格说来,各论中列出的方法只能作为初步实验方法,实验中通常需要应对方法进行进一步的考察与优化。

药品中残留溶剂的基本特征测定方法的考察与优化。根据检测对象,首先选用对照品溶液(含内标),考察色谱系统是否能满足系统适应性实验的要求。对顶空进样毛细管柱气相色谱系统,通常要求(1)以待测物的色谱峰计算,毛细管色谱柱的理论板数均应大于5000;(2)色谱图中待测物色谱峰与其相邻的色谱峰的分离度均应大于115;(3)以内标法测定时,对照品溶液连续进样5次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%。

如果不能达到上述要求,根据情况对柱温、流速等进行适当的调整,或更换色谱柱使其符合规定。当色谱系统满足系统适应性实验要求后,还应进一步使用供试品溶液考察是否有其它色谱峰干扰测定。调节诸色谱峰的分离度时,可根据柱温(T)与 容量因子(K’ )的关系(公式1)及容量因子与分离度(R)的关系(公式2),对柱温进行优化,使最难分离物质对的分离度≥115。 lnk’=aT+b (1)  R= 2t0(k’h+1-k’h) W12(h+1)+W12(h) (2)

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