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药品有机溶剂残留量标准 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-16 16:11:24
药品有机溶剂残留量标准1、允许日暴露量

允许日暴露量(permitted daily exposure,PDE)是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量,单位为mg/天。某一具体有机溶剂的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

药品有机溶剂残留量标准2.浓度限度

在PDE表示方法的基础上,引入了浓度限度(%)表示方法,其计算公式为浓度限度(%)=PDE(mg/天)/(1000×剂量(g/天))×100%,其中剂量初步定为10g/天。

药品有机溶剂残留量标准3.两种表示方法的比较

以上两种表示方法在有机溶剂残留研究中均可行,但需要指出的是,PDE值是绝对值,也就是说无论原料药、辅料和制剂,只要能明确各成分的溶剂残留量,以PDE值来计算是很精确的;而对于某一具体制剂来说,由于很难确定处方中各活性成分和各辅料的有机溶剂残留量,因此以浓度限度来计算更为简便,只要日摄入总量不超过10g,就无需进一步计算。综合以上情况并考虑目前国内的实际情况,由于大多数药物的日摄入量不会超过10g(包括活性成分和辅料),浓度限度表示方式是目前更为简便可行的。当然,在某些原料、辅料或制剂的有机溶剂残留量不符合浓度限度时,可根据实际测定的各种有机溶剂残留量及用法用量计算实际日接触量,并与PDE值比较,如符合限量要求则也属可行。

此外,虽然本指导原则采用浓度限度的表示方式,但由于PDE值的精确性,药物研发者可采用适当的PDE值的方式进行有机溶剂残留研究。


TMP运输注意事项

运输前应先检查包装容器是否完整、密封,运输过程中要确保容器不泄漏、不倒塌、不坠落、不损坏。严禁与氧化剂、碱类、食用化学品等混装混运。运输车船必须彻底清洗、消毒,否则不得装运其它物品。船运时,配装位置应远离卧室、厨房,并与机舱、电源、火源等部位隔离。公路运输时要按规定路线行驶。


第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷,由于其明显的毒性,无论在合成工艺中哪一步骤使用,均需将残留量检查订入质量标准,限度需符合规定。 

1,1,1-三氯乙烷因会造成环境公害而被列入第一类溶剂中,但是基于安全性数据计算得到的其在药物中允许存在的浓度限度与第二类溶剂相似,因此如果该溶剂在工艺中使用,需要有严格的环境保护措施,是否需将残留量检测订入标准可以参照第二类溶剂进行要求。

如前所述,由于第一类溶剂的替代研究会在临床研究前、临床研究期间、质量标准试行期间、质量标准转正后等不同阶段进行,产品的质量标准需要根据替代研究的结果不断进行修订。若第一类溶剂始终无法替代,则质量标准中需要始终保留其残留量检查。

通常,可以根据临床前有机溶剂残留量研究的结果制定临床用质量标准。为保障临床用药的安全性,一般情况下,对于有残留的有机溶剂,建议将其残留量检查订入临床用质量标准,限度需符合规定。

在目前的临床前所进行的质量研究工作中,一般以实验室规模产品为研究对象,基于有机溶剂残留的特点,其研究结果与产品生产规模关系密切,实验室规模产品的研究结果并不能完全代表将来中试规模或工业化生产规模产品的质量,有时候实验室规模产品中可能完全除尽的有机溶剂在中试或工业化生产规模产品中可能还会有所残留,因此,根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂使用和残留情况制定质量标准是最有意义的。为此,建议以多批中试和工业化生产规模产品为研究对象,继续积累合成过程中所使用的第二类有机溶剂残留量检测数据,并根据结果进一步完善、修订质量标准。通常,如果多批中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留,那么其残留量检查可不订入质量标准;如果检测结果提示某有机溶剂仍有残留,那么质量标准中需要保留或增加其残留量检查。当然,也可以在标准试行期、甚至标准转正后继续积累产品的研究数据,并根据检测结果继续修订、完善质量标准。总之,为了保证质量标准的合理性、有效性,建议根据多批中试和工业化生产规模产品的研究结果确定产品的质量标准。

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