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药品残留溶剂检测方法 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-20 16:55:17
对于药品残留溶剂检测方法需通过方法学研究,验证所建立的方法是否有效地检测残留溶剂。药品残留溶剂检测方法学研究包括以下内容:专属性、检测限、耐用性、定量限、线性、准确度、重复性等。在研究工作中应重视方法的检测限试验。

应考虑提供每种有机溶剂的检测限,往往因为检测方法的灵敏度过低,而不能有效检测样品中的每种残留溶剂,从而错误地认为样品中不含有某种溶剂,导致药物使用存在安全性隐患。另外,应重视对色谱图中未知色谱峰的分析和研究。未知色谱峰可能来源于样品中的未知杂质、挥发性热降解物、溶解样品溶剂所含的杂质等,对未知杂质峰需要进行全面分析和研究,排除未知色谱峰的干扰,有效控制样品中残留溶剂。

对于经过验证符合规定的药品残留溶剂检测方法,说明建立的方法已经能够有效检测药物中的残留溶剂,最后在质量标准中是否收载该检测项,应综合考虑以下内容:溶剂的毒性、溶剂在样品中的含量、临床用药周期、给药途径等。

其中溶剂本身的毒性是考虑的重点,各种有机溶剂的毒性不同,对其要求也不同,目前指导原则将溶剂分为四类。一类溶剂应尽量避免使用,如果使用了,应订入注册标准,并在整个药品研发阶段一直考虑替换;二类溶剂若临床期间积累的数据显示样品中仍有残留,建议订入标准;三类溶剂,若作为重结晶溶剂,应考虑订入标准;对于毒性数据不明确的溶剂,具体情况具体分析,必要时需提供文献研究资料,证明无毒,否则也应考虑订入标准。

如某注射剂原料药合成中使用了1,22二溴乙烷作为溶剂,该溶剂目前尚未列入药物常见残留溶剂及其限度表中。分析其结构,1,22二溴乙烷与一类溶剂1,22二氯乙烷结构相似,取代基均为卤素。检索国内外文献发现,1,22二溴乙烷确是有毒物质,目前在空气、水中的含量已经要求进行控制,因此将1,22二溴乙烷订入质量标准很有必要。


(TMP)基本资料

中文名:,三甲基磷酸酯

外文名:Trimethyl phosphate

外观:无色透明液体

色度<20

密度:1.197

闪点:107℃

熔点:-46℃

沸点:197℃

含量(GC%)≥99%

折射率:1.395-1.397

水分含量1.130?1.150

酸值(mgKOH/ G)≤0.20

水溶性:500克/升(25℃)

比重(20/20℃)1.213-1.217

折射指数(ND20)1.393-1.397

原材料:三氯氧磷与甲醇在碳酸钾存在下反应生成。

包装方式:净重200KG/镀锌铁桶(一个小柜打托装16吨)、1000KG/IB桶(一个小柜装18吨)或23吨ISOTANK。


对于尚未列入药物常见残留溶剂及其限度表中的有机溶剂,如何确定其在质量标准中的限度值,下面仍以1,22二溴乙烷为例进行分析。一是直接根据1,22二溴乙烷注射给药的安全性数据确定限度值,这是最合理的,但往往由于文献资料不足,实验工作量大,通常很难实施;二是通过比较1,22二溴乙烷与1,22二氯乙烷两者相同给药途径的安全性资料,如口服、吸入等安全性数据,可以提示注射给药的毒性,参考1,22二氯乙烷限度值,确定1,22二溴乙烷的限度值;三是根据结构的相似性,参考1,22二氯乙烷的限度值,确定1,22二溴乙烷限度值。

进样方式包括顶空进样、溶液直接进样。测定高沸点的溶剂可采用直接进样法。测定低沸点的溶剂通常采用顶空进样,顶空进样可以将样品中的残留溶剂富集在顶空瓶上层气体中,灵敏度较直接进样法大大提高。

包括选择合适的顶空 平衡温度和顶空平衡时间。如果选择的顶空平衡温度过低,将会影响气2液两相达到平衡;如果选择的顶空平衡温度过高,有可能会导致样品分解,干扰测定,同时溶剂大量蒸发影响测定准确性。若采用水为溶剂或测定低沸点残留溶剂时,顶空平衡温度不易超过85℃。通常顶空平衡时间在30~45min之间。如果顶空平衡时间过短,会使气2液两相未达到平衡,影响测定准确性;如果顶空平衡时间过长,会影响顶空瓶的气密性,也会影响测定的准确性。

选择的溶剂能否使样品溶解,关系到待检溶剂能否充分释放,最后关系到测定结果是否准确,因此应根据样品和待检溶剂的性质选择 合适的溶剂,同时需注意所选溶剂本身对测定无干扰,且能使样品和待检溶剂相对稳定。顶空进样时,首选水,对于非水溶性药物,可以采DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液,不可使用盐酸液和氨水。溶液直接进样时可选择水或者其他合适的溶剂。
供试品溶液和对照品溶液的制备。平行配制 两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过方法学研究来确证方法的可行性。

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