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药品残留溶剂方法研究易忽视的问题 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-18 17:27:05
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性,且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性,故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。

常用的检测方法为气相色谱法(GC法)。残留溶剂测定从以下几方面考虑:确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品和对照品溶液、选择合适进样方法和检测器。审评中发现申报资料中提供残留溶剂方法研究往往内容不全,应引起申报单位注意。

(一)被测有机溶剂的确定

原料药制备工艺中可能带入的有机溶剂主要有三种来源:反应溶剂或合成原料、反应副产物、合成起始原料中引入。其中反应溶剂或合成原料来源的有机溶剂为最常见的溶剂来源,申报单位均能对其进行很好关注。

研究中往往忽视以下几方面有机溶剂来源:

药品残留溶剂方法研究易忽视的问题(1)如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料,尤其是合成步骤较短品种的起始原料,需根据起始原料的制备工艺,对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。

药品残留溶剂方法研究易忽视的问题(2)未对检测时出现一些未知色谱峰进行研究。未知色谱峰主要来源有测定时样品溶解溶剂中带入的杂质、样品中的挥发性杂质或测定时降解产生的挥发性杂质(如含烷氧基化合物热裂解可能产生相应的醇)。需对这些未知色谱峰进行定性、定量研究。

药品残留溶剂方法研究易忽视的问题(3)工艺如使用大孔吸附树脂,需对终产品中树脂中引入的残留溶剂苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类(如:正己烷)、二乙基苯类(如:1 ,2-二乙基苯)及其他可能溶剂进行研究。


TMP运输注意事项

运输前应先检查包装容器是否完整、密封,运输过程中要确保容器不泄漏、不倒塌、不坠落、不损坏。严禁与氧化剂、碱类、食用化学品等混装混运。运输车船必须彻底清洗、消毒,否则不得装运其它物品。船运时,配装位置应远离卧室、厨房,并与机舱、电源、火源等部位隔离。公路运输时要按规定路线行驶。


药品残留溶剂方法研究易忽视的问题(4)如在合成过程中使用了石油醚(60~90℃),考虑该沸点范围内石油醚中含有正己烷,故需进行石油醚的残留量检查,精制溶解可考虑订入质量标准中。

药品残留溶剂方法研究易忽视的问题(5)需关注制剂过程中使用的有机溶剂,特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。

(二)测定方法学验证

一般认为残留溶剂测定属限度检查,按相关指导原则只需提供专属性、检测限、定量限及进样精密度等方法学研究资料,故未进行线性、准确度和耐用性方面研究。残留量检查究竟是属于定量还是限度检查的范畴,《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中未明确规定。

考虑到药物合成情况比较复杂,根据所使用的有机溶剂种类、数量等的不同,残留溶剂研究需要进行的程度、目标也可能不同,对方法学的要求也可能随之不同。当检测结果明显低于规定限度时, 通常按限度检查要求,无需得出准确含量;当检测结果明显高于规定限度(尤其当检测结果为限度边缘时),或需残留溶剂量进行含量纯度折算时,需按定量检查要求进行方法学研究。方法学研究时需注意如下几点:

(1)残留溶剂量一般较低,为了保证检测结果能够代表产品的实际情况,准确度可考虑采用标准加入法来验证。尤其采用顶空测定时,标准加入法可消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响。标准加入法申报资料中较少见到,其原因可能是方法较为繁琐,且需要消耗大量的样品,需要注册申请人仔细考虑选用该种方法。

(2)由于目前国内实验室对残留溶剂的检测能力差别较大,建议进行耐用性考察。气相色谱法中耐用性包括:载气及流速,不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体,柱温、进样口和检测器温度改变,分流比调整等。

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