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控制药品中的残留溶剂 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-21 18:08:50

当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时,对人体或环境将产生危害。控制药品中的残留溶剂越来越受到人们的关注。

本文介绍了控制药品中的残留溶剂方法,各国药典对残留溶剂控制标准的沿革、残留溶剂分析方法的沿革,并对近年来控制药品中的残留溶剂方法的新进展进行了综述。最后,根据相关研究成果,对控制药品中的残留溶剂前景进行了展望。

对于已经列入药物常见残留溶剂及其限度表中有机溶剂,可根据每种溶剂的允许日接触量和浓度限度,计算样品中残留溶剂的允许含量,制定合理的限度,订入注册标准中。

限度的确定还应考虑临床的用药周期。药物长期使用和单次使用所含有机溶剂对人体的毒害是有差异的,如长期用药的精神神经、心血管药,应严格药物中溶剂的残留量。另外,在确定限度值时还应关注含有多种溶剂的药物,应考虑多种溶剂合并可能产生更大的毒性,确定限度应综合考虑。

气相色谱法测定残留溶剂是一种常见的方法,除此以外,还有其他现代分析方法,如高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子色谱法、气质联用、液质联用、干燥失重法以及各种方法的联合应用,应根 据样品和溶剂的具体特点,建立专属性强、灵敏度高、简洁、可靠的方法,达到对样品中的残留溶剂的控制。

在质量标准制定过程中还应该注意以下几点:①规范书写格式。可以参考中国药典的格式和要求。②研发的不同阶段,对残留溶剂质控要求是不同的。在申报临床时,小试规模的样品可能未能检测出残留溶剂,但当制备规模增大时,部分溶剂残留量会增加,因此,应对不同规模的样品进行分析,积累数据,综合考虑是否订入质量标准。③工艺的改变,不管原料药还是制剂,均应考虑可能引入的新溶剂,应重新进行研究,根据实际数据,确定是否订入质量标准中。



(TMP)用途

用途一:锂离子电池用阻燃添加剂

用途二:主要用作医药、农药的溶剂和萃取剂

用途三:用作测定锆的试剂、溶剂、萃取剂及气相色谱固定液。

用途四:锆的测定。气相色谱固定液(最高使用温度50,溶剂为乙醚)。溶剂。萃取剂。半导体扩散源。

用途五:主要用作医药和农药的溶剂及萃取剂。农药中间体。在日本,主要用作纺织油剂和聚合物的防着色剂。

用途六:医药、农药的溶剂和萃取剂,用作测定锆的试剂、溶剂、萃取剂及气相色谱固定液, 也用作医药和农药的溶剂及萃取剂。在日本,用作纺织油剂和聚合物的防着色剂,锂离子电池用阻燃添加剂。

为了保证上市药品临床用药的安全性,有效合理地控制药品中的残留溶剂是一项重要的研究内容。本文结合审评工作体会,以指导原则为依据,阐述了残留溶剂质量标准制定的原则和要求,希望能对我国的新药研发有所帮助。

1990年,美国药典(USP)第22版第三补充本首次收载了<467>有机挥发性杂质的检查,并在USP第23版(1995年)将有机挥发性杂质检测列入附录中;中国药典(ChP)1995年版、英国药典(BP)于1993年版增补本(1996年)及欧洲药典(EP)第 三版(1997年)陆续收载了残留溶剂检查法,但所控制的残留溶剂种类均在6~8种,其中包括苯、氯仿、二氧六环、环氧乙烷、二氯甲烷、三氯乙烯、乙腈、吡啶和甲苯。

由于药典中所控制的残留溶剂种类与制药工业中实际应用的溶剂相差甚远,1994年医用药品注册技术要求国际协调会(ICH)着手编撰关于残留溶剂的指导原则。该指导原则于1997年12月24日起正式生效。

ICH制定的Q3C杂质:残留溶剂的指导原则将药品生产和纯化过程中常用的69种有机 溶剂按照其对人体和环境的危害程度分类,并给出了相应的限度要求。各国药典陆续参照此原则修订 了残留溶剂的控制标准。EP第三版补充本(1999年)接受了ICH的指导原则:采用毛细管顶空GC法、FID检测器进行测定;残留溶剂的种类和限度都与ICH的规定一致。日本药典(JnP)第14版(2001年)完全采用了ICH的指导原则。

ChP2000年版对残留溶剂的限量调整至ICH规定的限度,并在2005版对残留溶剂检查做出了重大调整:残留溶剂的控制种类和限度与ICH一致;根据具体品种的生产工艺确定控制对象;检测方法推荐采用顶空毛细管气相色谱法。测定方法分为3种:毛细管柱顶空进样等温法;毛细管柱顶空进样系统程序升温法;溶液直接进样法。USP28版采用了ICH的指导原则,但USP29版对残留溶剂的控制要求发生了较大改变:首次在所有的原料和制剂各论中增加了残留溶剂检查项;要求其均应符合附录(对象和限度与ICH要求相同)的规定,但未规定具体的检测方法;按照此规定,检验者可参照附录的要求,采用任何经过验证的检验方法,对ICH规定的69种残留溶剂进行检测,结果均应符合规定。

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