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测定药物中残留有机溶剂 磷酸三甲酯

来源:邵君( 先生,国内国际部经理 ) 发布时间:2016-9-30 11:28:59
ChP2005版测定药物中残留有机溶剂项与ChP2000版则变动较大。最大的改进是将非极性到极性的各种固定相的毛细管色谱柱用于测定药物中残留有机溶剂中,并采用程序升温方法,提高了分离效率以及检测灵敏度,并建议对含卤素残留溶剂可采用ECD。具体有三种方法, 均采用气相色谱法,第三法为直接进样法,未对色谱条件作出规定。

气相色谱法是测定药物中残留有机溶剂最适用的方法,根据进样方式主要分为直接进样和顶空进样。直接进样 适用于受热不易分解的物质,使样品溶解在适当溶剂后,抽取一定量样品溶液直接进样;色谱柱多采用填充柱或大口径毛细管柱。

这种进样方式简洁方便,但易污染进样口和色谱柱。当进样量小时,则检测灵敏度低;增大进样量则对色谱系统污染更加严重,当污染到检测系统,则使基底升高,噪音增大,影响检测灵敏度。当水为溶剂时,还易使色谱柱固定相流失,缩短使用寿命。当以其他有机溶剂溶解样品时,则产生较大溶剂峰,使分析时间延长,而且往往分解产物和溶剂峰干扰测定,一般利用程序升温方法,使溶剂尽快除去。

药物残留溶剂检测更为理想的方法为顶空毛细管气相色谱法,目前顶空毛细管气相色谱法在国内已广泛应用于药品残留溶剂测定。与直接进样相比,待测组分汽化后在顶部富集,浓度比溶液中要增大很多,提高了检测灵敏度,也大大减少了样品溶剂以及样品本身对色谱系统的污染和对待测组分的干扰;同时样品溶剂不被注入色谱系统,缩短了分析时间,增加柱子寿命,提高了样品测定的重现性;并且毛细管色谱柱具有高效分离能力,能实现多组分分离检测。顶空进样只适用于有较高蒸汽压,低沸点溶剂的测定(沸点在100 ℃以下),并且顶空溶剂的纯度有较高要求,不能含低沸点易挥发杂质,否则会干扰待测组分检测。


TMP生产工艺为三氯氧磷与甲醇在碳酸钾存在下反应生成。同时反应生成磷酸二甲酯钾盐,则用硫酸二甲酯反应生成。粗产品经水洗、脱色、脱水、减压蒸馏得成品。原料消耗定额:三氯氧磷1094kg/t、甲醇686kg/t。

将甲醇和碳酸钾加入反应锅,冷至5℃,开始滴加三氯氧磷,温度控制在30℃以下,2h滴加完后,再搅拌0.5h,pH值控制在7~8;然后加入硫酸二甲酯,回流3h后回收甲醇,再将锅内物料冷却到20℃以下,加入四氯化碳过滤,滤饼用少量四氯化碳洗涤,洗液与滤液合并,回收四氯化碳,减压蒸馏得粗品。将粗品加蒸馏水和活性炭,滤清后加无水碳酸钾脱水,最后减压蒸馏即得产品。


上述顶空进样是将样品溶解在适当溶剂后,顶空保温平衡后,抽取顶层气体进样。这也是最普遍的顶空方式。但有些药物易水解或溶解性差,找不到合适顶空溶剂,则有研究者将药物粉碎后密封,直接顶空加热平衡,即固体顶空法测定药物残留溶剂,吕志华、王远红等采用水溶液顶空和固体顶空两种方法测定几丁糖酯中残留溶剂,水溶液顶空平衡温度为80 ℃,固体顶空平衡温度为150 ℃,两种方法测定结果一致,经显著性检验无显著性差异。

王世亮等测定植入用缓释氟尿嘧啶中环己烷残留量,植入用缓释氟尿嘧啶辅料几乎不溶于除环己烷外的其他常用溶剂,药典中方法并不适用,作者用气固顶空气相色谱法使药物在60℃顶空平衡后进样,实现了该制剂中残留溶剂的测定,并采用空白样品中加标准储备气的方法消除基质影响,但所用仪器设备要求较高,在加入标准气体时准确性易受多种因素影响。

固体顶空气相色谱法一般需要较高的温度,否则残留溶剂难以从固体原料药中脱附,灵敏度低,针对这种情况,有研究者采用液固顶空法测定阿拉普利中有机溶剂残留,并与液体顶空气相色谱法进行了比较,测定结果基本一致,作者用该方法检测部分原料药中有机溶剂残留量,并获得了美国FDA和WHO认证。与固体顶空法相比,液固顶空则是加入内标溶液时量稍多,使固体药物湿润,以加大有机溶剂分子的流动性,加速固体药物中有机溶剂分子脱吸附,实现气、液、固快速平衡。由此也可看出, 液固顶空是介于固体顶空与液体顶空之间的一种方法。收集近几年有关药物残留溶剂测定文献发现,主要都以溶剂溶解样品后顶空,即液体顶空应用广泛,固体顶空方法仅为唐庆华等少数研究者采用。因此其适用性以及检测准确度有待研究者进一步验证。

药物中残留溶剂检测除气相色谱法外,还可采用其他方法,ICH Q3C中就指出,仅存在第三类溶剂时,可采用非专属性的方法如干燥失重来检查。其次研究者也尝试用其他方法测定药物中残留溶剂量,如利用残留溶剂中的特殊元素,或者残留溶剂特殊的显色反应,用比色法测定其含量。文献报道,可将药物进行氧瓶燃烧破坏后,用苯素氟蓝比色法测定氟,来换算药物中三氟乙酸的残留量,结果证明方法简便,灵敏,可靠。

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